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连夏宁心颗粒对冠心病患者的影响及部分相关机制的研究

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  • 【题名】:连夏宁心颗粒对冠心病患者的影响及部分相关机制的研究
  • 【年度】:2019
  • 【作者】:于晓晗
  • 【关键词】:冠心病  Notch1通路  神经生长因子  清热化痰法  心悸  心脏成纤维细胞
  • 【摘要】:据我国流行病学统计资料表明,冠心病有逐年增高的趋势。其发病主要因高热量、高胆固醇食物的摄入,社会压力大,情绪易急躁,体力活动减少等有关。即中医所说的饮食不节、情志失调、劳逸所伤;为此,中医认为冠心病的发生机制也由古代的阳微阴弦,阳虚寒凝转变为以痰热、血瘀为多。随着全球气候的变暖,饮食结构的改变、精神压力的变化,痰热证在冠心病证候分型中所占比例愈来愈高。冠心病痰热证患者多表现急躁、焦虑等临床症状,从现代医学角度,与交感神经兴奋状态相符。我们根据多年临床及基础研究发现,冠心病患者常常表现出心悸、胸痛、胸闷、失眠、心烦意乱、性情急躁、焦虑、口干欲饮、大便干、小便短赤、舌红苔黄(或黄腻)、脉弦滑等类属于交感神经兴奋的表现,治疗这类患者时,清热化痰法往往疗效显著。黄连温胆汤为清热化痰法代表方剂,专为清热化痰而设,在治疗痰热型冠心病时,我们针对其病位在心,痰热上扰心神的特点,特从黄连温胆汤中化裁而创制连夏宁心颗粒,对于中医痰热型冠心病或西医中有交感神经兴奋因素参与的各种心脏疾病,尤其是心律失常,效果甚佳。本研究分别从文献研究、临床研究及基础研究三个层面系统阐述了连夏宁心颗粒对冠心病患者的临床作用,并从其有效组分小檗碱、橙皮苷通过抑制Notch1通路来抑制心脏成纤维细胞转化为肌成纤维细胞,进而抑制NGF表达、抑制心脏交感神经的重构来减少心悸心律失常发生的角度研究了清热化痰法对冠心病患者临床影响的部分相关机制。研究一文献研究综述了冠心病的痰热证研究进展,并对清热化痰法治疗冠心病心律失常的部分相关机制研究进行了系统梳理。研究二临床探究目的:探讨连夏宁心颗粒对冠心病患者的心绞痛疗效、中医证候及生存质量的影响方法:本研究采用随机对照设计,随机将60例冠心病患者分为治疗组与对照组,治疗组给予西医基础治疗与连夏宁心颗粒,对照组给予西医基础治疗与安慰剂,通过对疗前疗后心绞痛分级、痰热证量表与其中的心悸症状评分、西雅图量表的比较分析,进一步验证连夏宁心颗粒在改善冠心病患者心绞痛疗效、中医证候、生存质量方面的治疗效果。结果:经过4周的治疗后,治疗组的心绞痛疗效好于对照组,痰热证量表评分低于对照组,心悸症状得分低于对照组,西雅图量表评分高于于对照组。结论:连夏宁心颗粒能提高对冠心病心绞痛的疗效,提高中医证候疗效,改善心悸症状,提高生存质量。研究三基础研究目的:研究连夏宁心颗粒有效组分小檗碱、橙皮苷对TGF-β1刺激的Notch1通路介导的成纤维细胞表达NGF的影响方法:采用差速贴壁方法进行分离原代CFS,取第3代CFS分为空白组、模型组、小檗碱组与橙皮苷组。空白组使用无血清培养液培养,模型组加入TGF-β1干预,小檗碱组在模型组的基础上再加入高、中、低、微四种浓度的小檗碱干预,橙皮苷组在模型组的基础上再加入高、中、低、微四种浓度的橙皮苷干预,采用qPCR、Western Blot、免疫细胞化学、CCK8等方法,检测细胞增值、α-SMA、Hes1、Hey1、NICD、NGF及Hes1、Hey1、NGF mRNA的表达水平,进行Notch1通路介导的小檗碱、橙皮苷干预TGF-β1刺激的心脏成纤维细胞分泌NGF的作用及其机制研究结果:(1)细胞增值测定:与空白组相比较,模型组细胞加入TGF-β1刺激后CCK8吸光度明显升高(1P<0.01)(2)对细胞表达α-SMA蛋白的影响:与空白组相比较,模型组细胞α-SMA蛋白表达水平明显升高(P<0.01),与模型组相比较,小檗碱各组与橙皮苷低中高组的α-SMA蛋白表达水平均明显降低(P<0.05),α-SMA的表达水平与小檗碱与橙皮苷的剂量成负相关。(3)对细胞表达Hes1的影响:与空白组相比较,模型组细胞He s1蛋白表达水平明显升高(P<0.01),与模型组相比较,小檗碱各组与橙皮苷各组的He s1蛋白表达水平均明显降低(P<0.05),Hes1的表达水平与小檗碱与橙皮苷的剂量成负相关。(4)对细胞表达Hey1的影响:与空白组相比较,模型组细胞Hey1蛋白表达水平明显升高(P<0.01),与模型组相比较,小檗碱各组与橙皮苷各组的He y1蛋白表达水平均明显降低(P<0.01),Hey1的表达水平与小檗碱与橙皮苷的剂量成负相关。(5)对细胞表达NICD的影响:与空白组相比较,模型组细胞NICD蛋白表达水平明显升高(P<0.01),与模型组相比较,小檗碱各组与橙皮苷各组的NICD蛋白表达水平均明显降低(P<0.01),NICD的表达水平与小檗碱与橙皮苷的剂量成负相关。(6)对细胞表达NGF的影响:与空白组相比较,模型组细胞NGF蛋白表达水平明显升高(P<0.01),与模型组相比较,小檗碱各组与橙皮苷低、中、高组的NGF蛋白表达水平均明显降低(P<0.05),NGF的表达水平与小檗碱与橙皮苷的剂量成负相关。(7)对细胞表达Hes1 mRNA的影响:与空白组相比较,模型组细胞Hes1 mRNA表达水平明显升高(P<0.05),与模型组相比较,小檗碱各组与橙皮苷各组的Hes1 mRNA表达水平均明显降低(P<0.05),Hes1 mRNA的表达水平与小檗碱与橙皮苷的剂量成负相关。(8)对细胞表达Hey1 mRNA的影响:与空白组相比较,模型组细胞Hey1 mRNA表达水平明显升高(P<0.01),与模型组相比较,小檗碱各组与橙皮苷组的Hey1 mRNA表达水平均明显降低(P<0.01),Hey1 mRNA的表达水平与小檗碱与橙皮苷的剂量成负相关。(9)对细胞表达NGF mRNA的影响:与空白组相比较,模型组细胞NGF mRNA表达水平明显升高(P<0.01),与模型组相比较,小檗碱各组与橙皮苷组的NGF mRNA表达水平均明显降低(P<0.01),NGF mRNA的表达水平与小檗碱与橙皮苷的剂量成负相关。(10)对细胞表达MMP1的影响:与空白组相比较,模型组细胞MMP1表达水平明显升高,与模型组相比较,小檗碱各组与橙皮苷各组的MMP1表达水平均明显降低,随着小檗碱剂量与橙皮苷的增加,MMP1的表达水平逐渐降低。(11)对细胞表达MMP9的影响:与空白组相比较,模型组细胞MMP9表达水平明显升高,与模型组相比较,小檗碱各组与橙皮苷各组的MMP9表达水平均明显降低,随着小檗碱剂量与橙皮苷的增加,MMP9的表达水平逐渐降低。结论:连夏宁心颗粒的有效组分小檗碱、橙皮苷可以通过抑制Notch1通路来抑制心脏成纤维细胞转化为肌成纤维细胞,进而抑制NGF的表达,抑制心脏交感神经的重构,减少心悸心律失常的发生。
  • 【分类号】:R259
  • 【学位名称】:博士
  • 【导师名称】:李平
  • 【学位授予单位】:北京中医药大学
  • 【学位年度】:2019
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